[Musik]
Evidenzgeschichten. Eine kurze oder nicht ganz so kurze Geschichte der evidenzbasierten Medizin.
Herausforderungen und Erkenntnisse von gestern für heute und morgen.
Ein Podcast von Silke Jäger und Iris Hindeburg.
In dieser Episode geht es um Daten aus Beobachtungsstudien und kausale Zusammenhänge.
Wir erzählen die Geschichte von Richard Doll aus den Bradford Hill und den Studien zum Zusammenhang zwischen Rauchen und Lungenkrebs.
[Musik]
Wir befinden uns in London im Jahre 1947.
Die beiden Statistiker Austin Bradford Hill und sein Assistent Richard Doll brüten über den Entwurf einer Studie.
Sie soll eine wichtige Frage für die öffentliche Gesundheit beantworten.
Warum sind in den letzten Jahren so viel mehr Männer an Lungenkrebs gestorben?
Aktuell sechsmal mehr als noch vor knapp 20 Jahren.
Die Antwort liegt zu diesem Zeitpunkt völlig im Dunkeln.
Am Anfang ist noch nicht einmal klar, ob wirklich mehr Menschen erkrankt sind.
Möglicherweise hat sich einfach inzwischen die Diagnostik verbessert und Lungenkrebs wird besser erkannt.
Allerdings gibt es bei Männern deutlich mehr Fälle von Lungenkrebs als bei Frauen.
Das spricht dafür, dass die Erkrankung tatsächlich häufiger geworden ist.
Aber was könnte die Ursache dafür sein?
Die Wissenschaft diskutiert vor allem zwei mögliche Faktoren, die in den letzten Jahren enorm zugenommen haben.
Zum einen gibt es mehr Umweltverschmutzung durch Abgase von Fabriken, Autos oder durch Abrieb von Straßentieren.
Führt diese Umweltverschmutzung zu Lungenkrebs?
Zum anderen rauchen Menschen inzwischen häufiger als in früheren Zeiten.
Ist dann vielleicht der Tabakrauch für den Lungenkrebs verantwortlich?
Das lässt sich nicht theoretisch begründen oder logisch ableiten.
Es gibt nämlich ein wichtiges Problem.
Wenn Menschen in größerem Ausmaß einen bestimmten Einfluss ausgesetzt sind und gleichzeitig häufiger eine Krankheit auftritt,
bedeutet das noch lange nicht, dass dieser Einfluss auch für die Krankheit verantwortlich ist.
Oder wie die Statistiker sagen, Korrelation bedeutet noch lange nicht Kausalität.
Das haben wir ja auch schon in unserer letzten Episode gehört.
Da ging es um den Zusammenhang zwischen Schokoladenkonsum und Nobelpreisen. Ob Tabakrauch möglicherweise schädlich ist, hatten Wissenschaftler damals erst in ein paar Tierversuchen getestet.
Es gab auch einige kleinere Studien an Rauchern und Nichtrauchern. Die Ergebnisse waren aber alle nicht eindeutig genug.
Als Doll und Hill ihre Studie planen, hat Großbritannien die höchste Lungenkrebsrate der Welt.
Und mehr als 80% der Männer und rund 40% der Frauen rauchen.
Zu den Rauchern zählen übrigens auch Hill und Doll selbst.
Beide rauchen Pfeife, Doll zusätzlich noch filterlose Zigaretten.
Doll hat im Stillen die Vermutung, dass Umwelteinflüsse die eigentliche Ursache für Lungenkrebs sind.
Hill dagegen hat keine vorgefasste Meinung.
Die beiden Forscher entwerfen einen umfangreichen Fragebogen. Mit diesem Instrument wollen sie die Lebensumstände von Lungenkrebspatienten erfassen und mit denen von anderen Krankenhauspatienten vergleichen, die nicht an Lungenkrebs erkrankt sind.
Dieses Studiendesign nennt man eine Fallkontrollstudie. Eine solche Studie forscht nach dem Auftreten der Erkrankung, also retrospektiv, nach den möglichen Ursachen.
Der Fragebogen erfasst den Wohnort und die Arbeitsstelle, die sozialen Umstände, Ernährungs- und Kochgewohnheiten. Nur rund 20% der Fragen drehen sich ums Rauchen.
Doll und Hill fragen danach, ob die Patienten rauchen, wann sie begonnen und ggf. aufgehört haben, wie sich ihr Rauchverhalten über die Zeit verändert hat, wie viel sie zur Zeit ihres größten Konsums geraucht haben, ob sie Zigaretten oder Pfeife rauchen und ob sie den Tabakrauch inhalieren. 1948 startet sich die Studie in 20 Londoner Krankenhäusern. Immer wenn Patienten mit Lungenkrebs in das Krankenhaus kommen, bekommen Hill und Doll eine Nachricht.
Sie schicken dann eine Sozialarbeiterin, die den Patienten interviewt. Gleichzeitig soll sie auch die Daten für eine Kontrollperson erfassen, die sich zeitgleich in diesem Krankenhaus auffällt.
Ohne Krebserkrankung, mit gleichem Geschlecht und ähnlichem Alter, sonst aber zufällig ausgewählt.
Bereits nach 156 Interviews zeichnet sich ein starker Zusammenhang zwischen Lungenkrebs und Rauchen ab. Daraufhin wird die Studie verlängert und die weiteren Resultate bestärken den Verdacht.
Doll gibt daraufhin das Rauchen auf. Allerdings haben Hill und Doll zu diesem Zeitpunkt bisher nur Patienten aus Londoner Krankenhäusern untersucht.
Würden sich die Ergebnisse auch in anderen Landesteilen bestätigen? Die Wissenschaftler schließen daraufhin auch Patienten aus anderen Regionen ein. Und die Ergebnisse sind nahezu identisch mit denen aus London.
Ende September 1950 veröffentlichen Hill und Doll ihre Ergebnisse aus London im British Medical Journal. Später erscheint eine erweiterte Version, die die Daten von rund 5000 Interviews aus allen Regionen enthält.
Die beiden Forscher fassen ihre Ergebnisse so zusammen. Wir ziehen daraus den Schluss, dass Rauchen ein wichtiger Faktor bei der Entstehung von Lungenkrebs ist.
Das deckt sich auch mit den Ergebnissen von Fallkontrollstudien aus anderen Ländern, die nahezu zeitgleich erscheinen.
Ist jetzt alles klar? Nein, bei weitem nicht. Ein wesentliches Problem bei Fallkontrollstudien kann dadurch entstehen, wie die Kontrollen ausgewählt werden.
Im ungünstigsten Fall werden die Ergebnisse verzerrt und es zeigen sich Zusammenhänge, die in Wirklichkeit gar nicht bestehen.
In der Studie von Hill und Doll gab es zum Beispiel Unterschiede zwischen Fällen und Kontrollen im Hinblick auf Wohnort und sozialen Hintergrund.
Könnten diese Faktoren für die beobachteten Unterschiede in den Lungenkrebsraten verantwortlich sein und gar nicht das Rauchverhalten selbst? Hill und Doll diskutieren das in ihrer Publikation alles sehr sorgfältig. Bei ihrer Studie hatten sie sehr umsichtig dafür gesorgt, dass einige systematische Fehler, also bei SS, gar nicht auftreten können.
100%ig lässt sich das aber trotz aller Sorgfalt meistens nicht ausschließen. Das erhöht also die Unsicherheit, ob wirklich Rauchen für Lungenkrebs verantwortlich ist.
Gleichzeitig hatten die Forscher aber auch einige Argumente auf ihrer Seite, die für einen kausalen Zusammenhang sprachen.
So hatten sie herausgefunden, dass bei Männern starke Raucher 16-mal häufiger an Lungenkrebs erkranken als Nichtraucher. Kann ein so großer Effekt durch systematische Fehler entstehen?
Hill und Doll konnten auch eine Dosis Wirkungsbeziehung nachweisen. Die Lungenkrebsrate war also bei starken Rauchern deutlich höher als bei moderaten Rauchern und bei denen wiederum höher als bei Nichtrauchern. Auch das sprach für einen kausalen Zusammenhang zwischen Rauchen und Lungenkrebs.
Nach der Veröffentlichung der Studie sahen sich Hill und Doll vielen Angriffen ausgesetzt. Nicht nur, wie zu erwarten, von der Tabakindustrie, sondern auch von der Politik. Denn die Steuern der Tabakindustrie machten einen erheblichen Anteil im Staatshaushalt aus.
In der Bevölkerung war Rauchen so verbreitet, dass keiner die gesundheitlichen Gefahren ernst nahm. Auch Ärzte zweifelten die Ergebnisse an. Ein wichtiger Grund dafür? Auch Nichtraucher erkranken an Lungenkrebs.
Die Vorstellung, dass Erkrankungen mehrere Ursachen haben können, war damals noch nicht verbreitet. Doll und Hill gingen natürlich nicht davon aus, dass Rauchen die einzige Ursache war. Aber es erhöhte die Wahrscheinlichkeit für Lungenkrebs enorm.
Andere Wissenschaftler hielten die Ergebnisse für unplausibel. Denn zu diesem Zeitpunkt gab es keine guten Ideen oder Belege dafür, wie also über welchen Mechanismus Tabakrauch zu Lungenkrebs führen könnte.
Im Sommer 1951 steckten Hill und Doll also in einer Sackgasse. Es war klar, mit ihrer retrospektiven Fallkontrollstudie kamen sie nicht weiter.
Hill hatte schließlich eine Idee. Die beiden Wissenschaftler wollten Menschen untersuchen, die rauchten bzw. nicht rauchten und dann im Laufe der Zeit überwachen, ob sie an Lungenkrebs versterben.
Dieses prospettive Studiendesign nennt man Kohortenstudie. Und eine besondere Gruppe bot sich für diese Studie an. Britische Ärzte.
Sie mussten ihre Daten, solange sie praktizierten, bei der britischen Ärztekammer aktuell halten. So waren sie leicht zu kontaktieren.
Außerdem sollten sie berufsbedingt an dem Ergebnis interessiert sein und deshalb vermutlich besonders motiviert an der Studie mitzuwirken.
Und außerdem war es wahrscheinlich, dass bei ihnen die Todesursache besonders gründlich untersucht würde. Diese Studie erhielt deshalb den Namen "British Doctor Study".
Hill und Doll starteten im Oktober 1951 mit ihrer Untersuchung. Dieses Mal war der Fragebogen sehr kurz und umfasste nur wenige Fragen.
Erstens rauchten die Studienteilnehmer, zweitens hatten sie jemals geraucht, ist aber aufgegeben, drittens oder hatten sie niemals geraucht. Aktuelle und ehemalige Raucher sollten noch darüber Auskunft geben, wie viel und in welcher Form sie tabak konsumierten bzw. konsumiert hatten und seit wann bzw. wie lange.
Informationen über Todesfälle und ihre Ursachen entnahmen Hill und Doll im Laufe ihrer Studie aus dem Ärzteregister.
Weil Männer unter 35 und Frauen in allen Altersgruppen nur sehr selten an Lungenkrebs erkranken, beschränkten sich Hill und Doll bei ihrer ersten Auswertung auf die rund 25.000 Männer ab 35 Jahre und werteten die Todesfälle über einen Zeitraum von rund zweieinhalb Jahren aus.
Und die Daten bestätigten im Wesentum die Funde aus ihrer ersten Studie. Die Ergebnisse wurden 1954 im British Medical Journal publiziert.
Fun Fact, aus dem gleichen Jahr stammt der Werbespot, aus dem wir unsere Intro-Musik entnommen haben.
Er illustriert sehr schön den Stellenwert, dem Rauchen in dieser Zeit zukommt und bildet einen krassen Gegensatz zu den wissenschaftlichen Erkenntnissen.
Zwei Jahre später veröffentlichten Doll und Hill noch weitere Daten. Die Forscher kamen schließlich zu dem Schluss.
Beim wissenschaftlichen Arbeiten ist es nie möglich, eine alternative Erklärung für die Beobachtung komplett auszuschließen.
Aber wir glauben, dass die bisher bekannte Evidenz ausreicht, um von einer Ursache Wirkungsbeziehung auszugehen.
Nun gab auch Beth von Hill das Rauchen auf.
Was die Befunde von Hill und Doll außerdem stützte? In den USA war zeitgleich eine weitere Kohortenstudie mit rund 200.000 Teilnehmern gestartet, die den gleichen Zusammenhang fand. Aber nicht nur mit Lungenkrebs, sondern auch mit chronischer Pontitis und Herzinfarkten.
Im Juni 1957 erschien eine zusammenfassende Auswertung aller vorhandenen Daten zum Zusammenhang zwischen Rauchen und Lungenkrebs. Mit dem eindeutigen Urteil, dass ein kausaler Zusammenhang nicht mehr zu leugnen ist.
Verantwortlich für die Auswertung war das Medical Research Council, die zentrale Förderstelle für medizinische Forschung in Großbritannien.
Diese Institution hatte auch die Studien von Doll und Hill finanziert. Und nur wenige Tage später erschien zum Thema ein Leitartikel im British Medical Journal.
Er rief dazu auf, dass Ärzte ihren Patienten vom Rauchen abraten sollten. Und er sprach sich für ein Rauchverbot an öffentlichen Orten wie Kinos und Theatern aus. Und schließt sich auch bei den Sitzungen der britischen Ärztekammer.
War jetzt endlich alles klar? Leider immer noch nicht. Denn die Ergebnisse von Doll und Hill fanden prominente Kontrahenten.
Unter ihnen der britische Statistiker Ronald A. Fisher. Fisher hatte die Randomisierung in Experimenten erfunden. Und Bradford Hill hatte Fishers Prinzipien dann auf klinische Studien übertragen.
Davon haben wir ja bereits im Episode 2 gehört. Beiden war der Vorteil von randomisierten Experimenten und die Begrenzung von Beobachtungsstudien klar.
Um den Zusammenhang zwischen Rauchen und Lungenkrebs aufzuklären, kann man aber aus ethischen Gründen keine randomisierten Studien durchführen. Denn bei einer potentiell schädlichen Substanz wie Tabakrauch ist es nicht gerechtfertigt, Menschen absichtlich dieser Gefahr auszusetzen.
Hier sind wir also auf die Evidenz-aus-Beobachtungsstudien angewiesen. Das wusste natürlich auch Fisher.
Allerdings hinderte es ihn nicht daran, vehement auf den vermeintlichen methodischen Problemen der Studie von Doll und Hill herumzureiten.
Sein Widerstand schweißte sich aber nicht nur aus wissenschaftlichen Überlegungen. Fisher war auch passionierter Raucher und später statistischer Berater für die Tabakindustrie.
Fisher hatte drei Hauptargumente, die seiner Meinung nach dagegen sprachen, dass Rauchen die Ursache für Lungenkrebs sei.
Zum Teil leiteten sich die Argumente aus den Daten von Hill und Doll ab, zum Teil waren es methodische Überlegungen, die grundsätzlich erst einmal gerechtfertigt waren.
Allerdings liessen sich einige von Fishers Argumenten relativ leicht widerliegen.
Fishers Argument Nummer eins. Frauen rauchen in den letzten Jahren zunehmend mehr. Trotzdem erkranken sie seltener an Lungenkrebs.
Das widerspricht nicht den Studienergebnissen, denn bei Krebserkrankungen muss eine ausreichend lange Zeit zwischen dem schädlichen Einfluss und dem Ausbruch der Erkrankung verstreichen.
Krebs entwickelt sich meist nur sehr langsam. Berechnet man das mit ein, lässt sich auch ein Anstieg der Lungenkrebsfälle bei Frauen nachweisen.
Fishers Argument Nummer zwei. Die Studienergebnisse müssen nicht unbedingt bedeuten, dass Rauchen Lungenkrebs verursacht. Es könnte genauso gut auch umgekehrt sein, dass Zellveränderungen in der Lunge zu Irritationen führen, die durch Rauchen gemildert werden.
Und dann würden nicht Raucher häufiger an Lungenkrebs erkranken, sondern bisher nicht diagnostizierte Lungenkrebskranke häufiger rauchen.
Die Antwort auf dieses Argument für so eine umgekehrte Kausalität gibt es in den Daten keine Anhaltspunkte.
Denn die Teilnehmenden haben oft schon 40 Jahre vor Beginn der Erkrankung angefangen zu rauchen.
Das wäre als Entstehungszeitpunkt der Krebserkrankung doch unplausibel früh. Und außerdem gibt es auch einen Zusammenhang zwischen Rauchen und anderen Lungenerkrankungen sowie Herzinfarkten.
Es wäre doch sehr merkwürdig, wenn alle diese Krankheiten Menschen zum Rauchen verleiten würden.
Fishers Argument Nummer drei. Möglicherweise gibt es eine gemeinsame Ursache für Rauchen und Lungenkrebs. Zum Beispiel genetische Faktoren, die möglicherweise sowohl Lungenkrebs verursachen als auch Menschen zum Rauchen bringen.
Dieses Argument von Fisher drehte sich um die Möglichkeit von Confounding, also dass bestimmte Störfaktoren einen Zusammenhang vorgaukeln, der in Wirklichkeit gar nicht vorhanden ist.
Darum geht es übrigens auch in Episode 15 unserer Evidenzgeschichten. Die Sache mit den genetischen Faktoren ließ sich tatsächlich nicht so leicht widerliegen.
Es sollte noch einige Jahrzehnte vergehen, bis Zwillingsstudien dieses Argument tatsächlich ausräumen konnten.
Fisher führte die Diskussion in persönlichen Briefen, aber auch in den Leserbriefschweiten des VTJ und der Zeitschrift "Nature". Außerdem in einer Streitschrift und in Vorträgen.
Der Tonfall wurde über die Jahre zunehmend feindsinniger und Fisher schreckte auch nicht vor persönlichen Attacken zurück.
Fischers Widerstand gegen die Studien von Hill und Dall war Wasser auf die Möhne der Tabakindustrie. Die bemühte sich nach Kräften, die Studienergebnisse zu diskreditieren.
Auch die Bevölkerung ließ sich nur sehr langsam überzeugen. Der Anteil der Raucher bei Männern blieb bis in die Mitte der 1970er Jahre stabil und erreichte in dieser Zeit unter Frauen sein Maximum.
1961 kam die Erkenntnisse dann schließlich auch in einem der wichtigsten Ärzteverbände an. In diesem Jahr veröffentlichte das Royal College of Physicians einen umfassenden Bericht zu den gesundheitlichen Auswirkungen des Rauchens. Und das war der Startschuss für erste, wenn auch vorerst zögerliche Versuche dem Raucheneinhalt zu gebieten.
Die British Doctor Study wurde immer weiter verlängert und berichtete schließlich im Jahr 2004 die Daten von 50 Jahren Nachbeobachtung.
Im Laufe der Zeit hatten sich noch einige weitere Hinweise auf einen kausalen Zusammenhang ergeben. So fanden die Wissenschaftler etwa heraus, dass das Lungenkrebsrisiko bei Rauchstopp nach einigen Jahren wieder zu sinken beginnt.
Was von dieser Geschichte ist heute noch wichtig? Wenn es um belastbare, kausale Zusammenhänge geht, sind methodisch saubere, randomisierte, kontrollierte Studien in der Regel die erste Wahl. Aber was, wenn es keine Daten aus solchen Studien gibt oder sogar aus ethischen Gründen nicht geben kann, wie im Beispiel von Rauchen und Lungenkrebs? Dann können wir nur auf Beobachtungsdaten zurückgreifen. Selbst wenn Störfaktoren und systematische Fehler so gut wie möglich berücksichtigt bzw. vermieden werden, gibt es dabei aber ein Problem. Selbst wenn man in Beobachtungsstudien rechnerische Staaten miteinander in Zusammenhang bringen kann, man also eine Assoziation oder Korrelation findet, bedeutet das nicht immer, dass auch ein kausaler Zusammenhang besteht, man also eine Ursache Wirkungsbeziehung gefunden hat.
Mit diesem Dilemma sahen sich auch Hill und Dahl konfrontiert. In der Geschichte haben wir schon einige Gründe gehört, warum sie trotz aller Einschränkungen ihrer Studien von einem kausalen Zusammenhang ausging. Dazu gehörte zum Beispiel die Größenordnung des Effekts und die Abhängigkeit von der Menge der gerauchten Zigaretten. Hill hat später versucht, Aspekte zu formulieren, wann man aus Beobachtungsdaten eventuell kausale Schlüsse ziehen kann. Diese neuen Viewpoints sind aber als Anhaltspunkte zu verstehen, nicht als harte Kriterien, die man die Punkte einer Checkliste abhaken kann.
Es lohnt sich also genau hinzuschauen. Und dann werfen sich viele Fragen auf. Was von dieser Geschichte lässt sich verallgemeinern? Also wann können wir kausale Schlüsse aus Beobachtungsdaten ziehen? Und wann sind Daten aus Beobachtungsstudien trotz aller Unsicherheit ausreichend, um daraus Public Health Maßnahmen abzuleiten? Das sind keine einfachen Fragen. Deshalb haben wir für diese Episode eine Expertin eingeladen, die uns dabei hoffentlich weiterhelfen kann. Eva Refus ist Professorin für Public Health und Versorgungsforschung an der LMU München.
Vielen Dank, Frau Refus, dass Sie für unseren Podcast zur Verfügung stehen. Doll und Hill haben ja mit Hilfe von Beobachtungsstudien Rauchen als kausale Risikofaktor für Lungenkrebs identifizieren können. Also es ist ganz klar, es sind nicht andere Faktoren in diesem Kontext, die für den Anstieg der Lungenkrebserkrankungen verantwortlich waren, sondern zwar wirklich das Rauchen. Jetzt hat man das aber ja ganz oft, in Beobachtungsstudien, dass da Faktoren als Risikofaktoren erscheinen, aber das heißt ja nicht automatisch, dass sie dann auch tatsächlich kausale Faktoren sind. Waren da die Studien zum Rauchen eine große Ausnahme oder kann man da auch was ganz Allgemeingültiges daraus ableiten?
Also ich denke aus der Erfahrung von Dol und Til können wir schon viel Allgemeinbildliches ableiten.
Und zunächst muss man wirklich sagen, dass erste Hypothesen und auch weiterführende Einsichten zur Bedeutung von unterschiedlichen Risikofaktoren eigentlich immer aus Beobachtungsdaten entstehen.
Ob jetzt aus Quersenstudien, Fallkontrollstudien oder Kohortenstudien.
Und wie Sie aber schon richtig gesagt haben, die Frage ist, ab wann kann man denn tatsächlich von einem kausalen Zusammenhang sprechen.
Also wann können wir uns wirklich sicher sein, dass ein Risikofaktor wie Rauchen tatsächlich eine Krankheit wie zum Beispiel Lungenkrebs verursachen kann.
Und hier sind Beobachtungsstudien ganz wichtig, aber wir brauchen sicherlich über den beobachteten Zusammenhang hinaus weitere Anhaltspunkte.
Und auch da können wir von Dol und Til lernen.
Also Dol und Til hat schon vor 60 Jahren sehr treffend seine Viewpoints oder Anhaltspunkte formuliert. Einer dieser Anhaltspunkte ist es, ob man beim experimentellen Vorgehen, also zum Beispiel, wenn Menschen kontrolliert, den Zigarettenrauch aufgesetzt werden.
Oder umgekehrt, wenn Raucher kontrolliert mit dem Rauchen aufhören, wenn dann der beobachtete Zusammenhang außerdem verschwindet.
Also das ist ein wichtiger Anhaltspunkt dieses experimentellen Vorgehen, deshalb auch die Bedeutung von kontrolliert randomisierten Studien.
Jetzt ist aber dieses experimentelle Vorgehen oft nicht möglich und dann müssen andere Anhaltspunkte greifen.
Zum Beispiel das Ausmaß eines Effekts, also wie groß, wie stark ist der Effekt.
Das ganz spezifische Auftreten eines Effekts, also tritt es wirklich nur bei Rauchern auf oder ganz besonders stark bei Rauchern, dann liegt eine Dosis-Wirkungsbeziehung vor. Also je mehr ich rauche, desto mehr Krankheit habe ich auch. Und haben wir vielleicht mögliche Wirkmechanismen auf der organischen oder molekularen Ebene.
Und generell muss man sagen, je mehr diese Anhaltspunkte zusätzlich zu dem beobachteten Zusammenhang vorliegen, desto sicherer könnte es dann auch sein, dass dieser Zusammenhang tatsächlich kausal ist.
Aber es müssen nicht alle greifen. Zum Beispiel mit großen Wirkungen hat ein vielfach erhöhtes Risiko ja selten.
Nutzen Sie das auch selbst in Ihrer Forschung oder kennen Sie bedeutsame epidemiologische Studien, wo diese Viewpoints oder Aspekte von Fred Fortale tatsächlich auch diskutiert oder durchgegangen werden?
Ja, ich kann gerne aus einem Kompliment aus meiner eigenen Forschung berichten. Sie werden aber zum Beispiel auch nicht wirklich abgearbeitet, aber kommen auch zur Geltung zum Beispiel bei AIARC, der International Agency on Cancer Research der WHO.
Vielleicht zunächst mal zur AIARC. Die International Agency on Cancer Research der WHO wendet tatsächlich diese Anhaltspunkte an. AIARC ist dafür zuständig zu bewerten, ob Schadstoffe oder Umwegfaktoren kathinogen sind.
Und da werden zum einen eben Forschungserkenntnisse aus epidemiologischen Studien an Menschen verwendet. Das sind meistens Beobachtungsstudien, nur ganz selten randomisierte Studien.
Diese verwenden auch Erkenntnisse aus Tier- und Laborstudien. Das heißt, bei der Beurteilung der Kathinogenität fließen bewusst sowohl die Erkenntnisse aus Beobachtungsstudien an Menschen als auch die Erkenntnisse zu den Wirkmechanismen ein.
Das ist im Moment das Standard vorgegeben bei AIARC seit vielen Jahren und ist tatsächlich einer dieser Viewpoints oder Anhaltspunkte.
Ich kann mir vorstellen, dass das ja in manchen Fällen vielleicht noch keine zufriedenstellende Antwort schliefert, dass er dann trotzdem auch immer noch mit einer gewissen Unsicherheit behaftet sein kann.
Genau, und das ist ja ohnehin etwas, mit dem wir immer umgehen müssen, mit diesem Grad der Unsicherheit und die man dann eben auch durch weitere Forschung versucht, so weit wie möglich zu reduzieren.
Und gerade bei AIARC gibt es natürlich dann Abstufungen. Sind wir uns relativ sicher, dass ein Schadstoff kathinogen ist oder sind wir uns eher noch unsicher und vermuten das nur? Und da muss man sich sozusagen überlegen, was muss dann von Seiten der Forschung als nächster Schritt erfolgen.
Aber ich kann auch gerne von einem Beispiel erzählen aus meiner eigenen Forschung.
Ich war vor einigen Jahren daran beteiligt, die Evidenz zusammenzutragen, aufgrund derer fokale Dystonin bei Profimusikern, was vielleicht noch eher offiziell als Berufskrankheit in Deutschland anerkannt wurde.
Bei dieser sogenannten Musikerdystonin geht es eben um eine neurologische Erkrankung. Das heißt, bei bestimmten Aufgaben greift die Feinmotorung nicht mehr und es treten dann starke Verkrampfungen drauf.
In der Allgemeinen Bevölkerung bekannte Schreibkrampfs. Das tritt jetzt aber bei einem Profimusiker beim Klavierspielen oder beim Trompeten auf. Das bedeutet das ganz oft aus für die berufliche Tätigkeit. Jetzt haben wir damals vor ein paar Jahren die internationale Studienart gesichtet.
Und da muss man einfach sagen, aus epidemiologischer Sicht, die katastrophal sind sehr schwache Studiendesigns. Zum Teil kann man auch nicht mehr von Beobachtungsstudien sprechen und sind auch sehr kleine Studien.
Trotzdem waren die daraus gewonnen Einsichten wirklich überwältigend. Viele Formen dieser Dystonin gibt es in der Allgemeinen Bevölkerung gar nicht. Sie treten tatsächlich nur bei Profimusikern auf.
Wenn man mit Bradford Hills spricht, wäre das so ein Aspekt von Spezifität, oder?
Genau, Spezifität des Erscheinungsbildes. Zum Beispiel gibt es sogenannte Ansatzdystonin, wo die Lippen betroffen sind. Die treten tatsächlich nur bei Gleich- und Holzplästern auf. Bei keiner anderen Instrumentengattung und nicht in der Allgemeinen Bevölkerung.
Bei Streichern, also bei Streichinstrumenten, sieht man, dass die deutlich mehr Beanspruch zur linken Hand viel häufiger betroffen ist als die weniger Beanspruch zur rechten Hand. Also ein schönes Beispiel für dieses Bradford Hills Kriterium Spezifität des Erscheinungsbildes.
Und gleichzeitig haben wir noch sehr große Effekte. Und diese Kombination, eine wirklich schlechte, epilogische Basis, aber Spezifität des Erscheinungsbildes und sehr große Effekte, war für uns so eindeutig und eben auch für die entsprechenden Institutionen in Deutschland, dass wir von einem kausalen Zusammenhang zwischen intensiven Musizieren und dem Auftreten der Musiker Dystonin sprechen.
Das heißt also, man kann, wenn man es hier zusammenfasst, sagen, in vielen Fällen ist es für überzeugende Evidenz notwendig, dass zu den Beobachtungsdaten eben noch andere Daten dazukommen?
Genau, also auf den Punkt gebracht heißt das wirklich, dass sich die bedeutende Bedeutung von Risikofaktoren oft einem kausalen Zusammenhang aus Beobachtungsdaten ableiten kann, aber zusätzlich noch weitere Anhaltspunkte brauche, um hier sicher zu sein.
Ob es die großen Effekte sind oder die Spezifität des Erscheinungsbildes, Dosis-Wirkungsbeziehungen, genau.
Jetzt ging es ja immer um Risikofaktoren und jetzt hört man ja manchmal auch Forderungen danach, dass Beobachtungsdaten auch mehr verwendet werden sollen, um kausale Schlüsse zu Interventionen zu machen, also bestimmten medizinischen Behandlungen.
Und dazu gibt es ja zum einen, wenn ich richtig weiß, neuere Studiendesigns, die behaupten, dass sie diese kausalen Schlüsse zulassen und es gibt auch neuere statistische Methoden, die, sag ich mal grob, ein bisschen abgefahren sind auch.
Wie ordnen Sie das denn ein? Also können die tatsächlich halten, was Sie versprechen? Und würde man dann auch zum Schluss sehen können, dass wir eigentlich randomisierte, kontrollierte Studien in Zukunft vielleicht gar nicht mehr brauchen für Intervention?
Das ist eine gute Frage. Also zunächst muss man ganz klar sagen, die randomisierten Studien haben ganz bestimmt nicht ausgedient. Im Gegenteil, die brauchen sie dringend für die Bewertung von Interventionen.
Und sowohl individuell randomisierte als auch die sogenannten clusterrandomisierten Studien gelten weiterhin als das zuverlässigste Studiendesign, um die Wirksamkeit von Maßnahmen zu beurteilen.
Können Sie kurz noch erklären, was clusterrandomisierte Studien sind?
Genau, also in der klassischen randomisierten Studie teile ich ja eine Gruppe von Patienten mit dem Zufallspazip auf, auf eine Gruppe, die eine bestimmte Maßnahme erhält und eine andere Gruppe, die eine Platzebo erhält oder gar nichts bekommt.
Und bei clusterrandomisierten Studien mache ich das gleich auf der Ebene von Bevölkerungsgruppen, also zum Beispiel von Schulklassen oder von Kindergärten in einer Stadt oder auch von Kommunen. Und clusterrandomisierte Studien, wenn sie gut durchgeführt sind, sind praktisch genauso zuverlässig in der Evidenz, wie sie liefern wie die individuell randomisierten Studien.
Sie haben noch ein paar zusätzliche Design-Herausforderungen, wo man eben bei der Umsetzung gut darauf achten muss. Aber eigentlich kann man die genauso behandeln, von gerade evidenziell wie individuell randomisierte Studien.
Welche anderen neuen Studiendesigns gibt es denn noch, wenn eben solche randomisierten Studien nicht möglich sind, die dann zum Einsatz kommen und wie würden Sie die bewerten?
Also hier vielleicht auch einfach zum Hintergrund nochmal, also im Moment stellen wir ganz oft alle nicht-randomisierten Studien über einen Kamm. Das heißt, wir behandeln jetzt Querschnittstudien, ähnlich wie vorwärtsgerichtete, prospective Gehortenstudien oder eben nicht-randomisierte Interventionstudien.
Und das ist ein Problem, weil es tatsächlich schwer ist, aus einer Querschnittstudie Rückschlüsse zur Wirksamkeit einer Maßnahme zu ziehen. Aber jetzt gibt es eben einige sehr vielversprechende Studien-Designs, wo sich die Verlässlichkeit der Erkenntnis tatsächlich den randomisierten Studien annähert.
annähert. Eins meiner Lieblingsgeseins dabei ist die unterbrochene Zeitreinstudie. Da hat man Veränderungen
im Zeitverlauf und misst diese an ganz vielen Messpunkten zunächst mal vor und dann nach dem
Einführen einer Maßnahme. Also zum Beispiel im Bereich Luftreinhaltung, wo man eben ohnehin von
Monitoringstationen in Städten regelmäßig täglich mögliche monatliche Daten erhebt. Die kann man eben
sehr schön in solchen unterbrochenden Zeitreinstudien verwenden. Und so kann man zwischen den vermutlich
kausal auftretenden Effekten, die tatsächlich mit einer neuen Maßnahme in direktem Zusammenhang stehen,
und Trends, also ohnehin auftretenden kurz- oder mittelfristigen Veränderungen, unterscheiden. Und ein
Beispiel die ganze Evidenz der Wirksamkeit von Sitzkurten in Autos. Wenn man sich die 60er, 70er Jahre anschaut,
die kommt tatsächlich aus solchen Studien. Und in meiner Arbeitsgruppe machen wir im Moment gerade,
und wir sind gerade dabei, eine unterbrochene Zeitreinstudie abzuschließen, die sich mit der
Wertung der Wirksamkeit des bayerischen Nichtraucherschutzgesetzes befasst. Also wir haben da dieses Design zum Einsatz gebracht.
Kritiker würden ja vielleicht jetzt an dieser Stelle sagen, da muss man aber gut aufpassen,
dass man tatsächlich die Wirksamkeit der Intervention von dem unterscheiden kann, was sonst noch in der
Welt passiert. Also das sind ja glaube ich sekulare Trends. Und wie bekommt man da ein Problem mit dem
Confounding in den Griff, also dass es möglicherweise Störfaktoren gibt, die einen Zusammenhang vorgaukeln,
wenn die Eindrächtigkeit gar nicht vorhanden ist? Also konkret bei den unterbrochenen Zeitreinstudien kontrolliert man primär dadurch, dass man diese sekularen Trends in dieser zeitlichen Analyse mit drin hat.
Indem man einfach an ganz vielen Punkten misst und damit allgemeine Trends unterscheiden kann zwischen Veränderungen, die in ganz engen zeitlichen Zusammenhang mit der neuen Maßnahme, mit der neuen Intervention erfolgen.
Aber die kann man ja nur berücksichtigen, wenn man weiß, was davon relevant ist und die auch tatsächlich messen kann, oder?
Nein. Und das ist eben ein Vorteil des Designs, dass ich durch diese zeitliche Kontrolle für die unterschiedlichen Arten von sekularen Trends mitkontrolliere, ohne die spezifizieren zu müssen.
Okay.
Es sind natürlich aber die unterbrochenen Zeitreinstudien nur ein Studiendesign, was relevant ist. Spannend sind auch eine Gruppe von Studiendesign, wo man konkret von Quasi-Experimenten spricht und auch von natürlichen Experimentestudien. Das ist eine ganze Gruppe von unterschiedlichen Ansätzen.
Hier gibt es zum Beispiel, ohne jetzt in die Details einzusteigen, die sogenannten Continuity-Designs und auch Ansätze mit instrumentellen Variablen.
Und hier ist ganz wichtig, dass sie eben versuchen, nicht nur für bekannte Störgrößen zu kontrollieren, also für bekannte Confounding, die ich dann auch messen kann und im antreibtischen Modell einbauen kann,
sondern ganz ähnlich wie in randomisierten Studien, dass sie eben auch für unbekannte Störgrößen kontrollieren können, das sozusagen im Design enthalten.
Aber diese Designs müssen ja trotzdem irgendwelche Begrenzungen haben, sonst würde man ja sagen, dann lass uns auf die teuren randomisierten Studien verzichten, oder? Naja, es ist immer nur eine Annäherung. Und man muss auch sagen, uns fehlt jetzt der 50-jährige Erfahrungsschatz, den wir inzwischen mit den randomisierten Studien haben, um auch wirklich die Details wirklich optimal umzusetzen.
Was jetzt aus meiner Sicht auch eine Rolle spielt, und ich glaube, das haben wir vorhin auch schon angesprochen mit den neuen statistischen Verfahren, dass wir bei all diesen Ansätzen, ob jetzt guten Studiendesigns oder dann so konkret statistischen Verfahren, eigentlich bessere kausale Modelle im Umgang mit Confounding und Bayer brauchen.
Was heißt das genau?
Das heißt, dass ich mir im Fachlagong a priori, also bevor es losgeht, bevor ich meine Studie designe, bevor ich mit dem Rechnen anfange, genau überlege, wie meine unterschiedlichen Faktoren im Modell, meine Variablen im statistischen Modell, wie die kausal miteinander zusammenhängen.
Was wir relativ oft in den Beobachtungsstudien haben, ist, dass wir entweder nicht aufreichend zu Störgrößen adjustieren, kontrollieren oder sogar zu viel kontrollieren und damit dann mögliche Effekte wiederum in der anderen Hinsicht verzerren oder vielleicht sogar wegrechnen.
Und die Idee ist, dass man sich jetzt a priori, also vorab hinsetzt und überlegt, wie sind eigentlich die Wirkmechanismen, welche Faktoren sind tatsächlich konfrontiert, welche verursachen wahrscheinlich Verzerrungen, welche sind aber vielleicht Mediatoren, also liegen auf dem Wirkungsfaden zwischen meiner Intervention und den Wirkungen, die ich eigentlich messen will.
Das sind so Sachen, die ich mir in einem kausalen Modell eben vorab überlege und dann versuche, statistisch umzusetzen.
Und dann gibt es auch wieder unterschiedliche Verfahren, zum Beispiel die sogenannten "Diameter-Ace-Ace-Ace-Quas", also kausale Diagramme, wo man das auch grafisch darstellt und dann umsetzt.
Und ein großer Verfechter dieser besseren kausalen Modelle im Umgang mit Künstler-Universität und Bias, um an dem Begriff zu bleiben, ist zum Beispiel Michael Hernan, der vertrete den Ansatz des sogenannten "Target Trials".
Das heißt, ich überlege mir gedanklich, wie muss die optimale randomisiert kontrollierte Studie konstruiert sein und dann versuche ich die Analyse meiner Beobachtungsstudie in Anlehnung an diese optimale Studie zu konzipieren.
Das ist allerdings zum Teil schon recht abgefahren. Also man muss wirklich tief eindecken und solide epidemiologische Kenntnisse mitbringen, aber ganz wichtig, auch wirklich sehr solide inhaltliche Kenntnisse mitbringen, um diese Zusammenhänge abbilden zu können.
Das heißt, wenn man das jetzt noch mal kurz zusammenfassen will, könnte man sagen, die randomisierten kontrollierten Studien haben noch lange nicht ausgedient, aber es gibt sehr interessante Entwicklungen in der Epidemiologie, die sich lohnt im Auge zu behalten. So vielleicht?
Ja, also mein Fazit wäre tatsächlich randomisiert evaluieren, wo es geht, aber es gibt natürlich die Nürnfälle, da geht es nicht. Gerade in meinem Demenzfeld, Public Health, üben Sie an die Einführung einer Zuckersteuer auf Bundesebene oder um verschärfte Richtlinien zur Luftreinhaltung, das können wir nicht randomisiert evaluieren.
Und dann gibt es aber wirklich spannende Ansätze im Bereich Studiendesigns und Analysemethoden, mit denen wir ziemlich nah an so einer randomisierten Studie herankommen.
Und gerade im deutschen Kontext ist das Potenzial dieser Studiendesigns dieser Ansätze noch lange nicht ausgeschafft.
Wenn Sie gerade das Thema Public Health ansprechen, da ist ja in Verbindung mit Unsicherheit, wie immer bei den wissenschaftlichen Erkenntnissen, mit schwenkt manchmal die Frage, wie viel Evidenz und welchen Grad und Sicherheit brauchen wir denn überhaupt, damit es gerechtfertigt ist, Public Health Maßnahmen umzusetzen oder anzugehen.
Also es war ja zum Beispiel in der Geschichte von Rauchen und Lungenkrebs war das ja ganz lange auch ein Diskussionspunkt und deswegen fing das ja erst in den 60er Jahren ganz zügig an, dass überhaupt über Public Health Maßnahmen gesprochen wurde. Wäre es sich da was Allgemeines zu sagen?
Das ist ja ein sehr spannender Bereich, die ganze Idee eines evidenzbasierten Vorgehens im Public Health Bereich. Und man muss wirklich vorwegschieben, im Gegensatz zu medizinischen, klinischen Maßnahmen sind wir ja dann nicht mehr nur im Gesundheitssektor unterwegs, sondern müssen uns oft mit vielen anderen Sektoren und mit der Gesellschaft als Ganzes befassen, sodass dann auch andere Faktoren greifen.
Also ich würde immer sagen, wenn wir im Public Health Bereich evidenzbasiert vorgehen wollen, müssen wir zunächst sicherstellen, dass die Maßnahmen auch tatsächlich relevante positive Wirkungen für die Bevölkerung zeigen und sich natürlich Nebenwirkungen in Grenzen halten.
Das heißt im Fachschneidwohnen wäre das diese Benefit Harm Balance, die muss positiv aussehen, also mehr positive Auswirkungen als Nebenwirkungen.
Und hinaus gibt es noch eine Vielzahl von anderen Aspekten, die dann in Entscheidungsprozessen greifen. Das können wir hier einfach mal ein paar nennen. Zum Beispiel werden ja Public Health Maßnahmen von unterschiedlichen Personen oder auch Institutionen sehr unterschiedlich wahrgenommen, wenn eine Nichtbraucherschutz und wieder von Rauchern oder Nichtbrauchern vielleicht wahrgenommen wird. Und das heißt die Akzeptanz einer Maßnahme ist wichtig, die spielt eine wesentliche Rolle dabei, ob eine Maßnahme überhaupt flächendeckend umgesetzt werden kann.
Generell, auch im deutschen Kontext muss man natürlich über die, da würde ich sprechen, wie sich Werte auf solche Entscheidungen auswirken. Zum Beispiel werden bei uns ja persönliche Freiheit, also die Autonomie der individuellen Entscheidungen, was man verhalten betrifft, sehr hochgehalten.
Im britischen Kontext zum Beispiel ist ein großer Wert der Entscheidungen eine Rolle, sprich die Berücksichtigung sozialer Ungleichheiten, das heißt, dort kaum wegzudenken. Das heißt, solche gesellschaftlichen Werte spielen neben Erwidenz zur Wirksamkeit eine ganz wichtige Rolle.
Man muss auch über die Umweltbarkeit nachdenken. Gerade bei Komplex- und Apikhausmaßnahmen gibt es denn Strukturen, mit denen ich meine Zielgruppen erreichen kann? Zum Beispiel im Bereich sexuelle Gesundheit komme ich an die Leute ran, die ich erreichen will.
Wie schon eingangs gesagt, Apikhausmaßnahmen sind oft intersektoral, denken sie an das Thema saubere Luft und da sitzt der Gesundheitssektor mit am Tisch. Aber eigentlich haben Umwelt- oder Energie- oder Verkehrssektor viel mehr zu sagen.
Das heißt, ich muss mir neben den gesundheitlichen Wirkungen von Maßnahmen zur Verbesserung der Luft Qualität auch über breitere gesellschaftliche Wirkungen Gedanken machen, zum Beispiel CO2-Emissionen im Kontext Klimawandel oder eben mögliche negative Auswirkungen auf die Automobilindustrie.
Und da muss man eben gewichten, was davon für den gesamtgesellschaftlichen Kontext irgendwie wichtiger ist, ne?
Genau, und das macht eben bei Apikhaus schwieriger im Vergleich zu medizinischen und technischen Entscheidungen, wo ich ganz klar im Gesundheitssektor verortet bin und oft solche Entscheidungen sogar individuell patentenbezogen fresse.
Und bei Apikhaus wäre es eben optimal, im Idealfall wäre diese Abwägung exzellent vorgenommen. Das würde zum Beispiel bei der Entwicklung von Leitlinien der Weltgesundheitsorganisation statt.
Wobei man wiederum sagen muss, in der deutschen Publikationspraxis ist so ein standardisiertes, strukturiertes Vorgehen leider noch nicht weit verbreitet.
Das erklärt vielleicht auch alles, wenn das so komplex ist, warum es manchmal so lange dauert, dass Papikhausmaßnahmen trotz überwältigender Evidenz umgesetzt werden.
Ja, und man muss natürlich auch sagen, aufgrund dieser Intersektoralität, also dass da ganz viele Akteure mit dabei sind, mitreden können, mitreden sollen, ist das natürlich eine hochpolitische Entscheidung meistens.
Auch bei Nichtbraucherschutz oder bei der Bekämpfung der Antipositasepidemie und solche politischen Entscheidungen sind in den meisten Fällen nicht primär von wissenschaftlichen Ergänzen motiviert.
Da prallen in so einem Prozess, der von den Politikwissenschaftlern auch gerne als chaotisch oder messi bezeichnet wird, die unterschiedlichen Interessen aufeinander und hat die Stimme der Gesundheit oft eher schwach.
Oft stehen dann zunächst wirtschaftliche Interessen im Vordergrund. Gerade wenn wir an Rauchendenken, da gibt es ja ein globales Paket, ein tatsächlich rechtlich bindendes Maßnahmenpaket im Rahmen der Global Framework and Convention on Tobacco Control.
Und bei der Umsetzung in westlichen Ländern konnte man eben schon beobachten, dass die Tabakindustrie sich da auch eingebracht hat. Die bankt natürlich um ihre Einnahmen und so hat sich die Umsetzung in vielen Ländern deutlich verzögert.
Das trifft für die westlichen Länder zu, kann man im Moment aber auch für Entwicklungsländer beobachten oder Schwellenländer.
Und ein spannendes Thema ist da China, wo einfach die Steuereinnahmen aus der Tabakindustrie größer sind als die Kosten, die dem Gesundheitssystem aufgrund des Rauchens entstehen und im Moment sind deshalb auch die Anreize von stärkeres Durchgreifen zur Einladung des Rauchens eher gering.
Was müsste denn passieren, damit die Stimme der Wissenschaft bei solchen Fragen mehr Gehör findet?
Ich glaube im deutschen Kontext muss die Wissenschaft sich auch besser organisieren, um überhaupt in solchen Prozessen präsent zu sein.
Und da müssen wir uns selber sozusagen am Ahnen oder auch umdenken als jetzt Ethnologen oder Papikauswissenschaftler, dass wir gerade in der in diesem Jahr erfolgten Seinschnaubdiskussion nicht schnell genug präsent waren, unsere Evidenz vielleicht auch nicht klar genug kommuniziert haben.
Ich denke da ist noch viel Verbesserungspotenzial.
Vielen Dank für das Gespräch.
Was wir aus dieser Episode gelernt haben. Auf komplexe Fragen gibt es oft keine einfachen Antworten.
Damit müssen wir leben.
Das heißt aber nicht automatisch, dass uns Unsicherheit bei wissenschaftlichen Erkenntnissen lernen muss.
Das hat auch Austin Bradford Hill sehr gut zusammengefasst.
In einem berühmten Artikel schreibt er, Wissenschaft liefert immer nur unvollständige Erkenntnisse, egal ob sie sich auf Beobachtungsdaten oder experimentelle Daten stützt.
Wir müssen immer damit rechnen, dass wissenschaftliche Erkenntnisse durch neuere Ergebnisse umgeworfen oder verändert werden.
Das gibt uns aber nicht die Freiheit, bisheriges Wissen zu ignorieren oder die notwendigen Handlungen zu verzögern, die sich daraus ableiten.
Den Link zu diesem Artikel, unseren anderen Quellen und viel weiterführende Literatur findet ihr wie immer in den Show Notes.
- Vielen Dank fürs Zuhören. - Und bis zum nächsten Mal.
[Musik]